ANEXO VIII INFORMAÇÕES-PADRÃO EXIGIDAS NO CASO DAS SUBSTÂNCIAS FABRICADAS OU IMPORTADAS EM QUANTIDADE IGUAL OU SUPERIOR A DEZ TONELADAS (61)

— se a substância for um ácido forte (pH ≤ 2,0) ou uma base forte (pH ≥ 11,5); ou

— se a substância se inflamar espontaneamente em contacto com o ar ou com a água ou a humidade, à temperatura ambiente; ou

— se a substância for classificada de toxicidade aguda por via dérmica (categoria 1); ou

— se o estudo de toxicidade aguda por via dérmica não revelar irritação cutânea até à dose-limite (2 000 mg/kg de massa corporal).

— se a substância for classificada de corrosiva para a pele; ou

— se a substância for um ácido forte (pH ≤ 2,0) ou uma base forte (pH ≥ 11,5); ou

— se a substância se inflamar espontaneamente em contacto com o ar ou com a água ou a humidade, à temperatura ambiente.

— se existirem dados adequados do estudo in vivo correspondente (nomeadamente o estudo in vivo de aberrações cromossómicas (ou micronúcleos), constante do ponto 8.4.2 ou o estudo in vivo de mutação genética em mamíferos constante do ponto 8.4.3),

— se a substância for reconhecidamente causadora de mutagenicidade em células germinativas, cumprir os critérios de classificação nas categorias 1A ou 1B da classe de perigo «mutagenicidade em células germinativas», e forem aplicadas medidas adequadas de gestão dos riscos; ou

— se a substância for reconhecidamente cancerígena genotóxica, cumprir os critérios de classificação tanto nas categorias 1A, 1B ou 2 da classe de perigo «mutagenicidade em células germinativas», como nas categorias 1A ou 1B da classe de perigo «carcinogenicidade», e forem aplicadas medidas adequadas de gestão dos riscos.

— Em caso de resultado positivo num estudo in vitro de genotoxicidade, conforme previsto no anexo VII do presente anexo, que suscite preocupações, o registante deve propor um estudo in vivo adequado conforme previsto no anexo IX, ponto 8.4, que pode também ser solicitado pela Agência. O estudo in vivo deve incidir no problema da aberração cromossómica ou da mutação genética, ou em ambos, consoante o caso.

— Caso nenhum dos estudos in vitro de mutagenicidade previstos nos pontos 8.4.2 e 8.4.3 seja aplicável à substância, o registante apresentará uma justificação e proporá um estudo in vivo adequado conforme previsto no anexo IX, ponto 8.4.4, que pode também ser solicitado pela Agência. O estudo in vivo deve incidir no problema da aberração cromossómica ou da mutação genética, ou em ambos, consoante o caso.

— se a substância for classificada como corrosiva da pele.

— se a substância não satisfizer os critérios de classificação de toxicidade aguda ou STOT SE por via oral; e

— se não se observarem efeitos sistémicos nos estudos in vivo com exposição cutânea (por exemplo, irritação ou sensibilização cutânea), ou se, na falta de estudos in vivo por via oral, não se preverem efeitos sistémicos da exposição cutânea, com base em métodos que não recorram a ensaios (por exemplo, interpolação, estudos QSAR).

— se existir, ou for proposto pelo registante, um estudo fiável de toxicidade subcrónica (90 dias) ou crónica no qual se utilizem uma espécie, uma dosagem, um solvente e uma via de administração apropriadas; ou;

— se a substância sofrer desintegração imediata e existirem dados suficientes sobre os produtos de dissociação; ou

— se puder ser excluída qualquer exposição humana relevante em conformidade com o ponto 3 do anexo XI.

— for improvável a inalação da substância; e

— for provável o contacto com a pele durante a produção e/ou a utilização; e

— as propriedades físico-químicas e toxicológicas apontarem para uma taxa significativa de absorção através da pele.

— outros dados disponíveis apontarem para a possibilidade de a substância ter uma propriedade perigosa que não possa ser detetada num estudo de toxicidade a curto prazo, ou

— estudos toxicocinéticos devidamente concebidos revelarem a acumulação, em certos tecidos ou órgãos, da substância ou de metabolitos da mesma, que possivelmente não seria detetada num estudo de toxicidade a curto prazo, mas que seria suscetível de produzir efeitos nocivos após exposição prolongada.

— se não tiver sido possível identificar um NOAEL no estudo a 28 ou a 90 dias, exceto se tal se dever à inexistência de efeitos tóxicos adversos; ou

— em caso de toxicidade particularmente preocupante (nomeadamente com efeitos sérios/graves); ou

— se houver indicações de um efeito que não possa ser adequadamente caracterizado, em termos toxicológicos e/ou de risco, com base nos elementos disponíveis. Nesses casos, poderá ser mais apropriado efetuar estudos toxicológicos específicos, concebidos para a investigação dos efeitos em causa (por exemplo, estudos de imunotoxicidade, de neurotoxicidade, e, particularmente no caso das nanoformas, de genotoxicidade indireta); ou

— se a via de exposição utilizada no estudo inicial por dose repetida se tiver revelado inadequada relativamente à via prevista de exposição humana e não puder ser feita uma extrapolação de via para via; ou

— caso a exposição suscite especial preocupação (por exemplo, utilização em produtos de consumo conducente a níveis de exposição próximos das doses para as quais sejam de esperar efeitos tóxicos nas pessoas); ou

— se, no estudo a 28 ou a 90 dias, não tiverem sido detetados efeitos por parte de substâncias claramente relacionadas, ao nível da estrutura molecular, com a substância em estudo.

— se a substância for reconhecidamente cancerígena genotóxica, cumprir os critérios de classificação tanto nas categorias 1A, 1B ou 2 da classe de perigo «mutagenicidade em células germinativas», como nas categorias 1A ou 1B da classe de perigo «carcinogenicidade», e forem aplicadas medidas adequadas de gestão dos riscos,

— se a substância for reconhecidamente mutagénica em células germinativas, cumprir os critérios de classificação nas categorias 1A ou 1B da classe de perigo «mutagenicidade em células germinativas», e forem aplicadas medidas adequadas de gestão dos riscos,

— se puder ser excluída qualquer exposição humana relevante em conformidade com o anexo XI, secção 3,

— se o registante propuser ou dispuser de um estudo de efeitos tóxicos no desenvolvimento pré-natal (OCDE TG 414), referido no anexo IX, ponto 8.7.2, ou de um estudo alargado de toxicidade reprodutiva numa geração (OCDE TG 443), referido no anexo IX, ponto 8.7.3; ou se existir um estudo de toxicidade reprodutiva em duas gerações (OCDE TG 416),

— se a substância tiver reconhecidamente efeitos nocivos na função sexual ou na fertilidade, cumprindo os critérios de classificação como tóxica para a reprodução das categorias 1A ou 1B («pode afetar a fertilidade», H360F), e os dados disponíveis bastarem para uma avaliação segura dos riscos,

— se a substância tiver reconhecidamente efeitos tóxicos no desenvolvimento e cumprir os critérios de classificação como tóxica para a reprodução das categorias 1A ou 1B («pode afetar o nascituro», H360D), e os dados disponíveis bastarem para uma avaliação segura dos riscos.

— Para dar resposta em caso de sérias preocupações quanto a possíveis efeitos nocivos para a função sexual, a fertilidade ou o desenvolvimento, o registante proporá, ou a Agência poderá exigir, quer um estudo alargado de toxicidade reprodutiva numa geração (OECD TG 443), referido no anexo IX, ponto 8.7.3, quer um estudo de efeitos tóxicos no desenvolvimento pré-natal (OCDE TG 414), referido no anexo IX, ponto 8.7.2, em vez do estudo de despistagem (OCDE TG 421 ou 422). Essas preocupações abrangem, nomeadamente:

— efeitos nocivos relacionados com a função sexual, a fertilidade ou o desenvolvimento — com base nas informações disponíveis — que não satisfaçam os critérios de classificação como toxicidade reprodutiva da categoria 1A ou 1B,

— eventual toxicidade da substância para o desenvolvimento ou para a reprodução, previsível a partir de informações relativas a substâncias estruturalmente relacionadas, estimativas (Q)SAR ou métodos in vitro.

— se houver fatores atenuantes que indiquem ser improvável ocorrer toxicidade em meio aquático a curto prazo (por exemplo, se a substância for altamente insolúvel na água ou pouco suscetível de atravessar membranas biológicas),

— se existir um estudo de toxicidade em meio aquático a longo prazo em peixes.

— No caso das nanoformas, o estudo não pode ser dispensado somente com base no elevado índice de insolubilidade em água.

— O registante pode propor ensaios de toxicidade a longo prazo em vez de ensaios de toxicidade a curto prazo.

— O registante proporá um ensaio de toxicidade a longo prazo em peixes (anexo IX, ponto 9.1.6), que poderá também ser solicitado pela Agência, se for improvável que os ensaios de toxicidade a curto prazo forneçam uma medida adequada da toxicidade intrínseca da substância em meio aquático, por exemplo:

— se a substância for pouco hidrossolúvel (solubilidade inferior a 1 mg/l),

— no caso de nanoformas com baixa velocidade de dissolução no meio de ensaio pertinente.

— se não houver emissões para uma estação de tratamento de águas residuais; ou

— se houver fatores atenuantes que indiquem ser improvável a toxicidade para os microrganismos, caso a substância seja, por exemplo, altamente insolúvel na água; ou

— se se determinar que a substância é facilmente biodegradável e as concentrações utilizadas nos ensaios se situarem na gama de concentrações que é de esperar nos afluxos às estações de tratamento de águas residuais.

— se a substância for facilmente biodegradável,

— se a substância for altamente insolúvel em água,

— se, na sua estrutura química, a substância não tiver quaisquer grupos que se possam hidrolisar.

— se, com base nas propriedades físico-químicas, for de esperar que a substância tenha um baixo potencial de adsorção (por exemplo, se a substância tiver um baixo coeficiente de partição octanol-água); ou

— se a substância e os seus produtos de degradação relevantes se decompuserem rapidamente.